INSULIN MANAJEMENT

BAB II

PEMBAHASAN

A.    Pengertian.

Insulin berasal dari bahasa Latin insula, yang berarti "pulau", karena diproduksi di Pulau-pulau Langerhans di pankreas adalah sebuah hormon polipeptida yang mengatur metabolisme karbohidrat. Selain merupakan "efektor" utama dalam homeostasis karbohidrat, hormon ini juga ambil bagian dalam metabolisme lemak trigliserida dan protein – hormon ini memiliki properti anabolik. Hormon tersebut juga mempengaruhi jaringan tubuh lainnya. (www.wikipediaindonesia.com).

Insulin merupakan hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan oleh sel beta kelenjar pankreas. Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel beta, insulin disintesis dan kemudian disekresikan kedalam darah sesuai kebutuhan tubuh untuk keperluan regulasi glukosa darah. Secara fisiologis, regulasi glukosa darah yang baik diatur bersama dengan hormone glukagon yang disekresikan oleh sel alfa kelenjar pankreas.

Insulin merupakan produksi hormone yang dihasilkan oleh kalenjar pankreas pada tubuh kita, hormon insulin yang diproduksi oleh tubuh kita dikenal juga sebagai sebutan insulin endogen. Namun, ketika kalenjar pankreas mengalami gangguan sekresi guna memproduksi hormon insulin, disaat inilah tubuh membutuhkan hormon insulin dari luar tubuh, dapat berupa obat buatan manusia atau dikenal juga sebagai sebutan insulin eksogen.

Insulin Endogen adalah hormon yang dilepaskan oleh pankreas, merupakan zat utama yang bertanggung jawab dalam mempertahankan kadar gula darah yang tepat. Insulin menyebabkan gula berpindah ke dalam sel sehingga bisa menghasilkan energi atau disimpan sebagai cadangan energi. Peningkatan kadar gula darah setelah makan atau minum merangsang pankreas untuk menghasilkan insulin sehingga mencegah kenaikan kadar gula darah yang lebih lanjut dan menyebabkan kadar gula darah menurun secara perlahan.  Pada saat melakukan aktivitas fisik kadar gula darah juga bisa menurun karena otot menggunakan glukosa untuk energi.

Insulin Eksogen merupakan hasil recombinasi DNA yang digunakan secara genetis dengan memodifikasi Escchereia Coli. Organisme ini mensintese setiap rantai insulin menjadi seperti asam amino yang sama seperti insulin manusia. Ikatan-ikatan kimia ini yang akhirnya menghasilkan human insulin.

Jadi berdasarkan pengertian diatas dapat disimpulkan bahwa Peran insulin di dalam tubuh sangat penting, antara lain adalah mengatur kadar gula darah agar tetap dalam rentang nilai normal. Saat dan setelah makan, karbohidrat yang kita konsumsi akan segera dipecah menjadi gula dan masuk aliran darah dalam bentuk glukosa. Glukosa adalah senyawa siap pakai untuk menghasilkan energi. Pada keadaan normal, tingginya kadar glukosa setelah makan akan direspon oleh kelenjar pankreas dengan memproduksi hormon insulin. Dengan adanya insulin, glukosa akan segera masuk ke dalam sel.

Selain itu, dengan bantuan insulin, kadar glukosa yang lebih dari kebutuhan akan disimpan di dalam hati (liver) dalam bentuk glikogen. Jika kadar glukosa darah turun, misalnya saat puasa atau di antara dua waktu makan, glikogen akan dipecah kembali menjadi glukosa untuk memenuhi kebutuhan energi.

Jika terdapat kelainan pada kelainan pada pankreas sehingga insulin tidak dapat diproduksi atau pankreas tetap dapat menghasilkan insulin, tetapi jumlahnya tidak memadai, atau jumlah produksi insulin masih normal, tetapi sel tubuh tidak dapat menggunakannya (resisten). Maka tubuh memerlukan insulin dari luar atau insulin eksogen supaya dapat mempertahankan kadar gula dalam darah tetap normal.

B.     Insulin Endogen.

Hormon insulin Endogen adalah hormone yang diproduksi oleh kalenjar pankreas. Dalam kalenjar pankreas mengandung kurang lebih 100.000 pulau Langerhans dan setiap pulau mengandung 100 sel beta. Oleh sel beta hormon insulin diproduksi, dimana sel beta dapat diibaratkan sebagai anak kunci yang dapat membuka pintu masuknya glukosa ke dalam sel. Untuk kemudian di dalam sel, glukosa tersebut dimetabolisasikan menjadi tenaga / energi.

1.        Proses Pembentukan dan Sekresi Insulin Endogen.

Sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin (precursor hormon insulin) pada retikulum endoplasma sel beta. Dengan bantuan enzim peptidase, preproinsulin mengalami pemecahan sehingga terbentuk proinsulin, yang kemudian gelembung-gelembung (secretory vesicles) dalam sel tersebut. Di sini, sekali lagi dengan bantuan enzim peptidase, proinsulin diurai menjadi insulin dan peptida-C (C-peptide) yang keduanya sudah siap untuk disekresikan secara bersamaan melalui membran sel.

 Mekanisme diatas diperlukan bagi berlangsungnya proses metabolisme secara normal, karena fungsi insulin memang sangat dibutuhkan dalam proses pembentukan glukosa yang ada dalam darah. Kadar glukosa darah yang meningkat, merupakan komponen utama yang memberi rangsangan terhadap sel beta dalam memproduksi insulin. Disamping glukosa, beberapa jenis asam amino dan obat-obatan, dapat pula memiliki efek yang sama dalam rangsangan terhadap sel beta. Mengenai bagaimana mekanisme sesungguhnya dari sintesis dan sekresi insulin setelah adanya rangsangan tersebut, merupakan hal yang cukup rumit dan belum sepenuhnya dapat dipahami secara jelas.

                                  

  Diketahui ada beberapa tahapan dalam proses sekresi insulin, setelah adanya rangsangan oleh molekul glukosa. Tahap pertama, adalah proses glukosa melewati membrane sel dapat terjadi dan untuk dapat melewati membran sel beta dibutuhkan bantuan senyawa lain. Glucose transporter (GLUT) adalah senyawa asam amino yang terdapat di dalam berbagai sel yang berperan dalam proses metabolisme glukosa. Fungsinya sebagai “kendaraan” pengangkut glukosa masuk dari luar kedalam sel jaringan tubuh. Glucose transporter 2 (GLUT 2) yang terdapat dalam sel beta misalnya, diperlukan dalam proses masuknya glukosa dari dalam darah, melewati membran, ke dalam sel. Proses ini penting bagi tahapan selanjutnya yakni molekul glukosa akan mengalami proses glikolisis dan fosforilasi didalam sel dan kemudian membebaskan molekul ATP. Molekul ATP yang terbentuk, dibutuhkan untuk tahap selanjutnya yakni proses mengaktifkan penutupan K channel pada membran sel. Penutupan ini berakibat terhambatnya pengeluaran ion K dari dalam sel yang menyebabkan terjadinya tahap depolarisasi membran sel, yang diikuti kemudian oleh tahap pembukaan Ca channel. Keadaan inilah yang memungkinkan masuknya ion Ca sehingga menyebabkan peningkatan kadar ion Ca intrasel. Suasana ini dibutuhkan bagi proses sekresi insulin melalui mekanisme yang cukup rumit dan belum seutuhnya dapat dijelaskan. Terjadinya aktivasi penutupan K channel  tidak hanya disebabkan oleh rangsangan ATP hasil proses fosforilasi glukosa intrasel, tapi juga dapat oleh pengaruh beberapa faktor lain termasuk obat-obatan. Namun senyawa obat-obatan tersebut, misalnya obat anti diabetes sulfonil urea, bekerja pada reseptor tersendiri,  tidak pada reseptor yang sama dengan glukosa, yang disebut sulphonylurea receptor (SUR)  pada membran sel beta.

Dalam keadaan fisiologis, insulin disekresikan sesuai dengan kebutuhan tubuh normal oleh sel beta dalam dua fase, sehingga sekresinya berbentuk biphasic. Seperti dikemukakan, sekresi insulin normal yang biphasic ini akan terjadi setelah adanya rangsangan seperti glukosa yang berasal dari makanan atau minuman. Insulin yang dihasilkan ini, berfungsi mengatur regulasi glukosa darah agar selalu dalam batas-batas fisiologis, baik saat puasa maupun setelah mendapat beban. Dengan demikian, kedua fase sekresi insulin yang berlangsung secara sinkron tersebut, menjaga kadar glukosa darah selalu dalam batas-batas normal, sebagai cerminan metabolisme glukosa yang fisiologis.

 Sekresi fase 1 AIR (acute insulin secretion response) adalah sekresi insulin yang terjadi segera setelah ada rangsangan terhadap sel beta, muncul cepat dan berakhir juga cepat. Sekresi fase 1 (AIR) biasanya mempunyai puncak yang relatif tinggi, karena hal itu memang diperlukan untuk mengantisipasi kadar glukosa darah yang biasanya meningkat tajam, segera setelah makan. Kinerja AIR yang cepat dan adekuat ini sangat penting bagi regulasi glukosa yang normal karena masa gilirannya berkontribusi besar dalam pengendalian kadar glukosa darah postprandial. Dengan demikian, kehadiran AIR yang normal diperlukan untuk mempertahankan berlangsungnya proses metabolisme glukosa secara fisiologis. AIR yang berlangsung normal, bermanfaat dalam mencegah terjadinya hiperglikemia akut setelah makan atau lonjakan glukosa darah postprandial (postprandial spike) dengan segala akibat yang ditimbulkannya termasuk hiperinsulinemia kompensatif.

Selanjutnya, setelah sekresi fase 1 berakhir, muncul sekresi fase 2 (sustained phase, latent phase), dimana sekresi insulin kembali meningkat secara perlahan dan bertahan dalam waktu relatif lebih lama. Setelah berakhirnya fase 1, tugas pengaturan glukosa darah selanjutnya diambil alih oleh sekresi fase 2. Sekresi insulin fase 2 yang berlangsung relatif lebih lama, seberapa tinggi puncaknya (secara kuantitatif) akan ditentukan oleh seberapa besar kadar glukosa darah di akhir fase 1, disamping faktor resistensi insulin.  Jadi, terjadi semacam mekanisme penyesuaian dari sekresi fase 2 terhadap kinerja fase 1 sebelumnya. Apabila sekresi fase 1 tidak adekuat, terjadi mekanisme kompensasi dalam bentuk peningkatan sekresi insulin pada fase 2. Peningkatan produksi insulin tersebut pada hakikatnya dimaksudkan memenuhi kebutuhan tubuh agar kadar glukosa darah (postprandial) tetap dalam batas batas normal. Dalam prospektif perjalanan penyakit, fase 2 sekresi insulin akan banyak dipengaruhi oleh fase 1. Yang perlu diperlihatkan dinamika sekresi insulin pada keadaan normal, adalah Toleransi Glukosa Terganggu IGT ( Impaired Glucose Tolerance ) dan Diabetes Mellitus Tipe 2.

 Biasanya, dengan kinerja fase 1 yang normal, disertai pula oleh aksi insulin yang juga normal di jaringan tanpa resistensi insulin, sekresi fase 2 juga akan berlangsung normal. Dengan demikian tidak dibutuhkan tambahan ( ekstra ) sintesis maupun sekresi insulin pada fase 2 diatas normal untuk dapat mempertahankan keadaan normoglikemia. Ini adalah keadaan fisiologis yang memang ideal karena tanpa peninggian kadar glukosa darah yang dapat memberikan dampak glucotoxicity, juga tanpa hiperinsulinemia dengan berbagai dampak  negatifnya.

2.  Kerja Hormon Insulin.

 Insulin mempunyai fungsi penting pada berbagai proses metabolisme dalam tubuh terutama  metabolisme karbohidrat. Hormon ini sangat krusial perannya dalam proses utilisasi glukosa oleh hampir seluruh jaringan tubuh, terutama pada otot, lemak, dan hepar.

 Pada jaringan perifer seperti jaringan otot dan lemak, insulin berikatan dengan sejenis reseptor IRS (insulin receptor substrate) yang terdapat pada membran sel tersebut. Ikatan antara insulin dan reseptor akan menghasilkan semacam sinyal yang berguna bagi proses regulasi atau metabolisme glukosa didalam sel otot dan lemak, meskipun mekanisme kerja yang sesungguhnya belum begitu jelas. Setelah berikatan, transduksi sinyal berperan dalam meningkatkan kuantitas GLUT-4 (glucose transporter-4) dan selanjutnya juga pada mendorong penempatannya pada membran sel. Proses sintesis dan translokasi GLUT-4 inilah yang bekerja memasukkan glukosa dari ekstra ke intrasel untuk selanjutnya mengalami metabolisme. Untuk mendapatkan proses metabolisme glukosa normal, selain diperlukan mekanisme serta dinamika sekresi yang normal, dibutuhkan pula aksi insulin yang berlangsung normal. Rendahnya sensitivitas atau tingginya resistensi jaringan tubuh terhadap insulin merupakan salah satu faktor etiologi terjadinya diabetes, khususnya diabetes tipe 2.

Baik atau buruknya regulasi glukosa darah tidak hanya berkaitan dengan metabolisme glukosa di jaringan perifer, tapi juga di jaringan hepar dimana GLUT-2 berfungsi sebagai kendaraan pengangkut glukosa melewati membrana sel kedalam sel. Dalam hal inilah jaringan hepar ikut berperan dalam mengatur homeostasis glukosa tubuh. Peninggian kadar glukosa darah puasa, lebih ditentukan oleh peningkatan produksi glukosa secara endogen yang berasal dari proses glukoneogenesis dan glikogenolisis di jaringan hepar. Kedua proses ini berlangsung secara normal pada orang sehat karena dikontrol oleh hormon insulin. Manakala jaringan hepar resisten terhadap insulin, maka efek inhibisi hormon tersebut terhadap mekanisme produksi glukosa endogen secara berlebihan menjadi tidak lagi optimal. Semakin tinggi tingkat resistensi insulin, semakin rendah kemampuan inhibisinya terhadap proses glikogenolisis dan glukoneogenesis, dan semakin tinggi tingkat produksi glukosa dari hepar.

1. binding ke reseptor,  2. translokasi GLUT 4 ke membran sel, 3. transportasi glukosa meningkat, 4.disosiasi insulin dari reseptor, 5. GLUT 4 kembali menjauhi membran, 6. kembali kesuasana semula.

 Mekanisme normal dari aksi insulin dalam transport glukosa di  jaringan perifer ( Girard, 1995 )

3.        Reseptor Hormon Insulin.

Telah dibuktikan bahwa reseptor insulin adalah suatu protein kinnase yang merupakan  glikoprotein – glikoprotein membrane. Reseptor insulin merupakan suatu tetrameter yang terdiri dari dua sub unit α dan dua sub unit β dalam konfigurasi α₂β₂ yang dihubungkan dengan ikatan disulfide. Masing –  masing sub unit α dengan BM 135 kDa berada seluruhnya diluar sel (ektraseluler) bertugas untuk meningkatkan insulin lewat darah (domain) yang kaya akan sistein. Sub unit β adalah sub unit dengan BM95 kDa merupakan protein transmembran yang merupakan efektor dengan melaksanakan fungsi sekunder yang utama pada reseptor yaitu proses transduksi sinyal. Sub unit β ini terletak dominan didalam sitoplasma dan mengandung sustu kinase yang akan teraktivasi pada mengikatan insulin dengan akibat fosforilasi pada sub unit β sendiri.

Reseptor insulin secara konstan disitesis dan diuraikan dan usia paruhnya adalah 7 – 12 jam. Reseptor ini disintesis dalam sebagai peptide rantai tunggal dalam reticulum endoplasmatik kasas dan cepat mengalami glikolisasi dalam region apparatus golgi. Precursor reseptor insulin manusia mepunyai 1382 asam amino dengan berat molekul 190.0000 dan terpecah hingga terbentuk sub unit α dan β yang matur. Gen reseptor insulin terletak pada kromosom 19. Reseptor insulin ini ditemukan pada sebagian besar sel mamalia dengan konsentrasi sampai 20.000 persel. Pada sel lemak, hate, dan otot. Ikatan insulin pada reseptor – reseptor ini meningkatkan insulin secara cepat, dengan spesifitas tinggi dan afinitas yang cukup tinggi untuk meningkatlkan jumlah pikomolar.

Insulin mempunyai seprangkat efek yang diketahui benar terhadap berbagai proses metabolik kendati juga terlibat dalam pertumbuhan dan replikasi sel (lihat atas) disamping dalam organogenesis serta difensiasi janin dan dalam perbaikan serta regenerasi jaringan. Struktur reseptor insulin dan kemampuan insulin yang berbeda untuk terikat dengan reseptor serta mencetuskan berbagai respons biologik, pada hakekatnya identik dalam semua sel dan semua spesies. Jadi, insulin babi selalu lebih efektif 10-20 kali daripada proisulin habit yang selanjutnya lebih efektif 10-20 kali lipat daripada insulin marmut bahkan di dalam tubuh marmut itu sendiri. Reseptor insulin tampaknya sangat dilestarikan yang bahkan melebihi insulinnya sendiri.

skematik struktur LDL, EGF dan reseptor insulin.

Kalau insulin terikat dengan reseptor, beberapa peristiwa akan terjadi

ü  Terjadi perubahan bentuk reseptort

ü  Reseptor akan berikatan silang dan membentuk mikroagregat,

ü  Reseptor akan mengalami penyatuan (intenalisasi)

ü  Dihasilkan satu atau lebih sinyal.

Kepentingan perubahan bentuk tersebut tidak diketahui dan interanlisasi mungkin merupakan sarana untuk mengendalikan konsentrasi serta pergantian reseptor. Dalam kondisi dengan kdar insulin yang tinggi,misalnya obesitas atau akromegaIi, jumlah reseptor insulin berkurang dan jaringan sasaran menjadi kurang peka terhadap insulin. Regulasi ke bawah ini terjadi akibat hilangnya reseptor oleh proses internalisasi yang dengan proses ini, kompleks reseptor insulin akan masuk ke dalam sel lewat endositosis dalam vesike bersalut klatrin. Regulasi ke bawah menjelaskan bagian dari resistansi insulin pada obesitas dan diabetes melitus tipe II.

4.        Efek pada Transportasi Membran.

Konsentrasi glukosa bebas intrasel sangat rendah bila dibandingkan dengan konsentrasi ekstrasel. Kecepatan pengangkutan glukosa lewat membrane plasma gel otot serta adiposa menentukan kecepatan fosfoliasi glukosa dan metabolisme selanjutnya kalau kadar glukosa serta insulinnya normal. Kalau kadar glukosa atau insulin meninggi, seperti yang terjadi sesudah makan, reaksi fosforilisasi akan berhenti sendiri. D glukosa dan bentuk gula lainnya dengan konfigurasi yang serupa pada posisi C1-C3 ( galaktosa, D-xilosa dan Laerabinosa) memasuki sel melalui poses difusi yang difasilitasi dan diantarai oleh

Translokasi molekul pengangkut glukosa oleh insulin

Proses ini meliputi efek V maks (peningkatan jumlah pengangkut) dan bukan efek Km (peningkatan afinitas pengikatan). Data-data menunjukkan bahwa proses ini dalarn gel adiposa dilaksanakan dengan menarik pengangkut glukosa dari sebuah depot inaktif dalam fraksi Golgi dan kemudian menggerakkannya ke tempat inaktif dalam membrane plasma. Translokasi pengangkut atau transporter itu bergantung pada suhu serta energi dan tidak tergantung pada sinstesis protein

Sel hati menunjukkan pengecualian yang nyata terhadap skema ini. Insulin tidak meningkatkan difusi glukosa yang difasilitasi ke dalam hepatosit, kendati secara tidak langsung menggalakkan aliran netto ke dalam dengan mengubah glukosa intrasel menjadi glukosa 6-fosfat lewat kerja glukokinase, yaitu suatu enzim yang diinduksi oleh insulin. Fosforiliasi yang cepat ini akan mempertahankan kadar glukosa bebas agar tetap rendah dalam hepatosit sehingga memudahkan pemasukannya lewat difusi biasa ke bawah gradien konsentrasi. Insulin juga meningkatkan jumlah asam amino yang masuk ke dalam sel, khususnya dalam otot dan menggiatkan gerakan ion K+, Na+ , nukleosida serta fosfat anorganik. Efek ini tidak tergantung pada kerja insulin terhadap pemasukan glukosa.

5.        Efek Metabolisme dari Insulin.

Gangguan, baik dari produksi maupun aksi insulin, menyebabkan gangguan pada metabolisme glukosa, dengan berbagai dampak yang ditimbulkannya. Pada dasarnya ini bermula dari hambatan dalam utilisasi glukosa yang kemudian diikuti oleh peningkatan kadar glukosa darah. Secara klinis, gangguan tersebut dikenal sebagai gejala  diabetes melitus. Pada diabetes melitus tipe 2 (DMT2), yakni jenis diabetes yang paling sering ditemukan, gangguan metabolisme glukosa disebabkan oleh dua faktor utama yakni tidak adekuatnya sekresi insulin (defisiensi insulin) dan kurang sensitifnya jaringan tubuh terhadap insulin (resistensi insulin), disertai oleh faktor lingkungan ( environment ). Sedangkan pada diabetes tipe 1 (DMT1), gangguan tersebut  murni disebabkan defisiensi insulin secara absolut.

                                                      

Gangguan metabolisme glukosa yang terjadi, diawali oleh kelainan pada dinamika sekresi insulin berupa gangguan pada fase 1 sekresi insulin yang tidak sesuai kebutuhan (inadekuat). Defisiensi insulin ini secara langsung menimbulkan dampak buruk terhadap homeostasis glukosa darah. Yang pertama terjadi adalah hiperglikemia akut pascaprandial (HAP) yakni peningkatan kadar glukosa darah segera (10-30 menit) setelah beban glukosa (makan atau minum).

   

Kelainan berupa disfungsi sel beta dan resistensi insulin merupakan faktor etiologi yang bersifat bawaan (genetik). Secara klinis, perjalanan penyakit ini bersifat progressif dan cenderung melibatkan pula gangguan metabolisme lemak ataupun protein. Peningkatan kadar glukosa darah oleh karena utilisasi yang tidak berlangsung sempurna pada gilirannya secara klinis sering memunculkan abnormalitas dari kadar lipid darah. Untuk mendapatkan kadar glukosa yang normal dalam darah diperlukan obat-obatan yang dapat merangsang sel beta untuk peningkatan sekresi insulin ( insulin secretagogue ) atau bila diperlukan secara substitusi insulin, disamping obat-obatan yang berkhasiat menurunkan resistensi insulin ( insulin sensitizer ).

Tidak adekuatnya fase 1, yang kemudian diikuti peningkatan kinerja fase 2 sekresi insulin, pada tahap awal belum akan menimbulkan gangguan terhadap kadar glukosa darah.  Secara klinis, barulah pada tahap dekompensasi, dapat terdeteksi keadaan yang dinamakan Toleransi Glukosa Terganggu yang disebut juga sebagai prediabetic state. Pada tahap ini mekanisme kompensasi sudah mulai tidak adekuat lagi, tubuh mengalami defisiensi yang mungkin secara relatif, terjadi peningkatan kadar glukosa darah postprandial. Pada toleransi glukosa terganggu (TGT) didapatkan kadar glukosa darah postprandial, atau setelah diberi beban larutan 75 g glukosa dengan Test Toleransi Glukosa Oral ( TTGO ), berkisar diantara 140-200 mg/dl. Juga dinamakan sebagai prediabetes, bila kadar glukosa darah puasa antara 100 – 126 mg/dl, yang disebut juga sebagai Glukosa Darah Puasa Terganggu ( GDPT ).

Keadaan hiperglikemia yang terjadi, baik secara kronis pada tahap diabetes, atau hiperglikemia akut postprandial yang terjadi ber-ulangkali setiap hari sejak tahap TGT, memberi dampak buruk terhadap jaringan yang secara jangka panjang menimbulkan komplikasi kronis dari diabetes.Tingginya kadar glukosa darah (glucotoxicity) yang diikuti  pula oleh dislipidemia (lipotoxicity) bertanggung jawab terhadap kerusakan jaringan baik secara langsung melalui stres oksidatif, dan proses glikosilasi yang meluas.

Resistensi insulin mulai menonjol peranannya semenjak perubahan atau konversi fase TGT menjadi DMT2. Dikatakan bahwa pada saat tersebut faktor resistensi insulin mulai dominan sebagai penyebab hiperglikemia maupun berbagai kerusakan jaringan. Ini terlihat dari kenyataan bahwa pada tahap awal DMT2, meskipun dengan kadar insulin serum yang cukup tinggi, namun hiperglikemia masih dapat terjadi. Kerusakan jaringan yang terjadi, terutama mikrovaskular, meningkat secara tajam pada tahap diabetes, sedangkan gangguan makrovaskular telah muncul semenjak prediabetes. Semakin tingginya tingkat resistensi insulin dapat terlihat pula dari peningkatan kadar glukosa darah puasa maupun postprandial. Sejalan dengan itu, pada hepar semakin tinggi tingkat resistensi insulin, semakin rendah kemampuan inhibisinya terhadap proses glikogenolisis dan glukoneogenesis, menyebabkan semakin tinggi pula tingkat produksi glukosa dari hepar.

Jadi, dapat disimpulkan perjalanan penyakit DMT2, pada awalnya ditentukan oleh kinerja fase 1 yang kemudian memberi dampak negatif terhadap kinerja fase 2, dan berakibat langsung terhadap peningkatan kadar glukosa darah (hiperglikemia). Hiperglikemia terjadi tidak hanya disebabkan oleh gangguan sekresi insulin (defisiensi insulin), tapi pada saat bersamaan juga oleh rendahnya respons jaringan tubuh terhadap insulin (resistensi insulin). Gangguan atau pengaruh lingkungan seperti gaya hidup atau obesitas akan mempercepat progresivitas perjalanan penyakit. Gangguan metabolisme glukosa akan berlanjut pada gangguan metabolisme lemak dan protein serta proses kerusakan berbagai jaringan tubuh. Rangkaian kelainan yang dilatarbelakangi oleh resistensi insulin, selain daripada intoleransi terhadap glukosa beserta berbagai akibatnya, sering menimbulkan kumpulan gejala yang dinamakan  sindroma metabolik.

6.        Efek Metabolisme Glukosa.

Kerja netto semua efek insulin di atas adalah menurunkan kadar glukosa darah. Dalam kerja ini, insulin berdiri sendiri dalam menghadapi sekelompok hormon yang berupaya untuk melawan pengaruh insulin tersebut. peristiwa ini jelas menggambarkan salah satu mekansim pertahanan paling penting yang dimiliki oleh organisme, mengingat hipoglikemia yang berkepanjangan merupakan ancaman yang bisa membawa kematian bagi otak dan harus dihindari.

7.        Efek Terhadap Produksi Glukosa.

Kerja insulin terhadap pengangkutan glukosa, glikolisi dan glikogenesi terjadi dalam waktu beberapa detik atau beberapa menit, karena semua peristiwa ini terutama melibatkan akitasi atau inaktivasi enzim lewat reaksi fosfoiliasi atau defosforilasi. Efek yang berlangsung lebih lama terhadap glukosa plasma meliputi inhibisi glukoneogenesis oleh insulin. Pembentukan glukosa dari prekursor nonkarbohidrat melibatkan serangkaian tahap enzimatik yang banyak diantranya dirangsang oleh preparat α serta β adrenergik, yaitu angiotensio II dan vasopresin. Insulin menghamba tahap yang sama ini. Enzim glukoneopgenik yang menjadi kunci di dalam hati adalah phosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK, phosphoenol pyruvat carboxykinase) yang mengubah oksaloasetat menjadi phosfoenolpiruvat. Insulin menurunkan jumlah enzim ini dengan menghambat secara selektif transkirpsi gen yang mengkode mRAN bagi PPCK.

8.        Efek Terhadap Metabolisme Lipid.

Kerja lipogenik insulin telah dibicrakan dalam konteks mengenai penggunaan glukosa. Insulin juga merupakan inhibitor kuat proses lipolisi dalam hati serta jaingan adiposa dan dengan demikian memiliki efek anabolik tak langsung. Hal ini sebagian disebabkan oleh kemampuan insulin untuk menurunkan kadar cAMP (yang dalam jaringan ini ditingkatkan oleh homon lipolitik gluokagon dan epinefrin) tetapi juga oleh kenyataan bahwa insulin juga menghambat aktivitas enzim lipase yang peka terhadap kerja hormon Inhibisi ini agaknya disebabkan oleh akitasi fosfatase yang melakukan reaksi defosforilasi dan dengan demikian meniadakan keaktifan enzim lipase atau enzim protein kinase yang bergantung pada cAMP. Karena itu, insulin menurunkan kadar asam emak bebas yang berbeda. Hal ini turut menghasilkan kerja insulin terhadap metabolisme karbohidrat, mengingat asam lemak menghambat glikolisis pada beberapa tahap dan menstimulasi glukoneogeneis. Jadi, pengaturan metabolic tidak dapat dibicarakan dalam konteks suatu hormon atau metabolit yang tunggal. Proses pengaturan merupakan proses yang kompleks dimana aliran suatu lintasan tertentu terjadi akibat interaksi sejumlah hormon dan metabolit.

                                                                                    Diubah menjadi Energi

                                                                            

Glukosa yang dimakan                                                           Diubah menjadi Lemak          

                                                                                                Diubah menjadi glikogen

           

Pada penderita defisiensi insulin akan terjadi peningkatan aktifitas enzim lipase yang mengakibatkan penggalakan lipolisis dan peningkatan konsentrasi asam lemak bebas dalam plasma serta hati. Kadar gluakon juga meningkat pada pasien ini dan hal ini menggiatkan pelepasan asam lemak bebas. Glukagon melawan sebagian besar kerja insulin, dan keadaan metabolisme pada diri seorang penderita diabetes merupakan pencerminan kadar relatif glukagon dan insulin. Sebagian asam lemak bebas dimetabolisasi menjadi asetil KoA (pembalikan lipogenesis). Dan kemudian menjadi CO2 dn H2o lewat siklus asam sitrat. Pada pasien defisiensi insulin, kapasitas proses ini dengan cepat akan dilampaui dan asetil KoA akan diubah menjadi asetoasetil KoA serta kemudian Insulin tampaknya mempengaruhi pembentukan atau klirens VLDL serta LDL< menginkat kadar partikel ini dan sebagai konsekuensinya juga kadar kolesterol, sering mengalami kenaikan pada penderita diabetes yang tidak terkontrol. Percepatan proses ateroskleosis yang menjadi permasalahan serius pada banyak penderita diabetes, ditimbulkan oleh cacat metabolik ini.

C.     Insulin Eksogen.

Insulin merupakan hasil recombinasi DNA yang digunakan secara genetis dengan memodifikasi Escchereia Coli. Organisme ini mensintese setiap rantai insulin menjadi seperti asam amino yang sama seperti insulin manusia. Ikatan-ikatan kimia ini yang akhirnya menghasilkan human insulin.

1.   Keadaan yang Memerlukan Insulin Eksogen.

Semua penderita diabetes tipe 1 memerlukan insulin eksogen karena produksi insulin oleh sel beta pada kalenjar pankreas tidak ada ataupun hampir tidak ada.

Penderita diabetes tipe 2 mungkin membutuhkan insulin eksogen apabila terapi jenis lain tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah. Selain itu, ada beberapa keadaan lain yang membutuhkan insulin eksogen :

• Keadaan stress berat, seperti pada infeksi berat, tindakan pembedahan, infark miokard akut atau stroke.
• DM gestasional dan penyandang DM yang hamil membutuhkan insulin bila diet saja tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah.
• Ketoasidosis diabetik.
• Hiperglikemik hiperosmolar non ketotik.
• Penyandang DM yang mendapat nutrisi parenteral atau yang memerlukan suplemen tinggi kalori, untuk memenuhi kebutuhan energi yang meningkat, secara bertahap akan memerlukan insulin eksogen untuk mempertahankan kadar glukosa darah mendekati normal selama periode resistensi insulin atau ketika terjadi peningkatan kebutuhan insulin.
• Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat.
• Kontra indikasi atau alergi terhadap obat hipoglikemi oral.

Kekurangan hormon insulin akan menyebabkan kadar glukosa darah tinggi (hiperglikemia), sedangkan kelebihan insulin dapat menyebabkan kadar glukosa terlalu rendah (hipoglikemia).

2.        Tipe dan Jenis Insulin Eksogen.

Berdasarkan lama kerjanya, insulin dibagi menjadi 4 macam, yaitu:

1.      Insulin kerja cepat.

Bentuknya berupa larutan jernih, mempunyai onset cepat dan durasi pendek. Yang termasuk di sini adalah insulin regular (Crystal Zinc Insulin / CZI ). Saat ini dikenal 2 macam insulin CZI, yaitu dalam bentuk asam dan netral. Preparat yang ada antara lain : Actrapid, Velosulin, Semilente. Insulin jenis ini diberikan 30 menit sebelum makan, mencapai puncak setelah 1– 3 macam dan efeknya dapat bertahan samapai 8 jam.

2.      Insulin kerja sedang.

 Bentuknya terlihat keruh karena berbentuk hablur-hablur kecil, dibuat dengan menambahkan bahan yang dapat memperlama kerja obat dengan cara memperlambat penyerapan insulin kedalam darah. Yang dipakai saat ini adalah Netral Protamine Hegedorn ( NPH ),MonotardÒ, InsulatardÒ. Jenis ini awal kerjanya adalah 1.5 – 2.5 jam. Puncaknya tercapai dalam 4 – 15 jam dan efeknya dapat bertahan sampai dengan 24 jam.

 

3.      Insulin kerja panjang

Merupakan campuran dari insulin dan protamine, diabsorsi dengan lambat dari tempat penyuntikan sehingga efek yang dirasakan cukup lam, yaitu sekitar 24 – 36 jam. Preparat: Protamine Zinc Insulin ( PZI ), Ultratard.

4. Insulin infasik (campuran)

Yaitu insulin yang mengandung insulin kerja cepat dan insulin kerja sedang. Insulin ini mempunyai onset cepat dan durasi sedang (24 jam). Preparatnya: Mixtard 30 / 40.

 

3.        Pemberian Insulin

Pemberian insulin bervariasi antara suntikan yang satu dengan suntikan yanf lain dalam satu hari. Biasanya insulin diberikan dalam kombinasi antara insulin kerja cepat dengan insulin kerja lambat. Pancreas yang normal akan mensekresikan seraca berkesinambungan sejumlah kecil insulin pada siang dan malam hari. Disampinh itu, ketika kadar glukosa dalam darah meningkat setelah makan, sekresi insulin yang cepat akan terjadi  sesuai dengan efek makanan yang menyebabkan peningkatan tersebut. Tujuan pemberian preparat insulin tersebut yang paling sederhana dengan satu kali suntikan terutama untuk meniru sedapat mungkin pola sekresi insulin yang normal. Umumnya semakin kompleks pemberian insulin, semakin besar peluang untuk menormalkan kadar glukosa dalam darah, khususnya pada enderita dengan pola makan dan aktifitas yang bervariasi.

4.        Fungsi Insulin Eksogen.

Pemberian insulin kepada penderita diabetes hanya bisa dilakukan dengan cara suntikan, jika diberikan melalui oral insulin akan rusak didalam lambung. Setelah disuntikan, insulin akan diserap kedalam aliran darah dan dibawa ke seluruh tubuh. Disini insulin akan bekerja menormalkan kadar gula darah (blood glucose) dan merubah glucose menjadi energy.

5.        Efek Metabolik Insulin Eksogen.

ü  Menurunkan kadar gula darah puasa dan post puasa.

ü  Supresi produksi glukosa oleh hati.

ü  Stimulasi utilisasi glukosa perifer.

ü  Oksidasi glukosa / penyimpanan di otot.

ü  Perbaiki komposisi lipoprotein abnormal.

ü  Mengurangi glucose toxicity.

ü  Perbaiki kemampuan sekresi endogen.

ü  Mengurangi Glicosilated end product.

Pada orang yang normal, sekitar separuh dari glukosa yang dimakannya akan diubah menjadi energi lewat lintasan glikolisis dan sekitar separuh lagi disimpan sebagai lemak atau glikogen. Glikolisi akan menurun dalam keadaan tanpa insulin, dan proses anabolik glikogenesi serta lipogensis akan terhalang. Sebenarnya, hanya 5% dari jumlah glukosa yang dikonsumsi, diubah menjadi lemak pada penderita diabetes yang kekurangan hormon insulin.

Hormon insulin meningkatkan glikolisis hepatik dengan menaikkan aktivitas dan jumlah beberapa enzim yang penting termasuk glukokinase, fosfofruktokinase dan piruvat kinase. Bertambahnya glikolisis akan meningkatkan penggunaan glukosa dan dengan demikian secara tidak langsung menurunkan pelepasan glukosa ke dalam plasma. Insulin juga menurunkan aktivitas glukosa 6-fosfatase, yaitu suatu enzim yang ditemukan dalam hati tetapi tidak terdapat pada otot. Karena glukosa 6 fosfat tidak dapat keluar dari membran plasma, kerja insulin ini mengakibatkan retensi glukosa dalam sel hati.

Dalam otot skeletal, insulin meningkatkan aliran masuk glukosa lewat pengangkut dan juga menaikkan kadar enzim heksokinase II yang melakukan fosforilasi pada glukosa serta memulai metabolisme glukosa. Insulin merangsang lipogenesis dalam jaringan adiposa dengan

ü  Menyediakan asetil KoA dan NADPH yang diperlu kan bagi sintesis asam lemak.

ü  Mempertahankan kadar normal enzim asetil Ko-A karboksilase, yang mengkatalisasi konversi asetil-KoA menjadi malonil-KOA,

ü  Menyediakan gliserol yang terlibat dalam sintesis triasilgliserol.

Pada keadaan defisiensi insulin, semua ini akan menurun, dengan demikian, lipogenesis juga akan menurun. Sebab lain yang menimbulkan penurunan lipogensis pada defisensi insulin adalah pelepasan asam lemak dalam jumlah besar akibat pengaruh beberapa hormon yang tidak dilawan oleh insulin, pelepasan asam lemak ini akan menimbulkan hambatan umpan balik terhadap proses sintesisnya sendiri lewat penghambatan enzim asetil KoA karboksilase.

Dengan demikian efek netto insulin terhadap lemak bersifat nabolik. Kerja akhir insulin terhadap penggunaan glukosa melibatkan proses anabolik lainnya. Dalam hati dan otot, insulin meransang konversi glukosa menjadi glukosa 6-fosfat (masing-masing dengan kerja enzim gluokinase dan heksokinase II), yang kemudian mengalami isomerisasi menjadi glukosa I -fosafat dan disatukan kedalam glikogen oleh enzim glikogen sintase yang aktifitasnya dirangsang oleh insulin. Kerja ini bersifat ganda dan tidak langsung. Insulin menurunkan kadar cAMP dengan mengaktifkan fosfodiesterase. Karena fosforilasi yang tergantung pada cAMP meniadakan keaktifan enzim glikogen sintase, kadar nukleotida yang rendah ini memungkinkan enzim tersebut untuk tetap berada dalam bentuk aktif. Insulin juga mengaktifkan enzim fosfatase yang melaksanakan reaksi derfoforilsi glikogen sintease sehingga mengakibatkan aktivasi enzim ini. Akhirnya,insulin menghambat fosforilase dengan suatu mekanisme yang melibatkan cAMP dan fosfatase seperti diuraikan di atas, dan hal ini mengurangi pembebasan glukosa dari glikogen. Efek netto insulin terhadap metabolisme glikogen, juga bersifat anabolik.

6.        Cara pemberian Insulin.

      Insulin kerja singkat :

ü  IV, IM, SC

ü  Infus ( AA / Glukosa / elektrolit )

ü  Jangan bersama darah ( mengandung enzim merusak insulin )

      Insulin kerja menengah / panjang :

ü  Tidak boleh diberikan secara  IV karena bahaya emboli.

Pemberian insulin secara sliding scale dimaksudkan agar pemberiannya lebih efisien dan tepat karena didasarkan pada kadar gula darah pasien pada waktu itu. Gula darah diperiksa setiap 6 jam sekali. Dosis pemberian insulin tergantung pada kadar gula darah, yaitu :

Gula darah

            < 60 mg % =          0  unit

          < 200 mg % =    5 – 8  unit

    200 – 250 mg% = 10 – 12 unit

     250 - 300 mg% = 15 – 16 unit

    300 – 350 mg% =         20 unit

           > 350 mg% = 20 – 24 unit

7.        Jenis alat suntik (syringe) Insulin.

1)      Siring (syringe) dan jarum siring dari bahan kaca sulit dibersihkan, mudah pecah dan sering menjadi kurang akurat. Siring yang terbaik adalah siring yang terbuat dari plastik sekali pakai. Walaupun banyak pasien diabetes yang menggunakan lebih dari sekali pakai, sangat disarankan hanya dipakai sekali saja setelah itu dibuang.

2)      Pena insulin (Insulin Pen) Siring biasanya terlalu merepotkan dan kebanyakan pasien diabetes lebih suka menggunakan pena insulin. Alat ini praktis, mudah dan menyenangkan karena nyaris tidak menimbulkan nyeri. Alat ini menggabungkan semua fungsi didalam satu alat tunggal.

3)      Pompa insulin (Insulin Pump) Pompa insulin (insulin pump) diciptakan untuk mneyediakan insulin secara berkesinambungan. Pompa harus disambungkan kepada pasien diabetes (melalui suatu tabung dan jarum). Gula (Glucose) darah terkontrol dengan sangat baik dan sesuai dengan kebutuhan.

8.        Teknik penyuntikan Insulin.

1)      Sebelum menyuntikkan insulin, kedua tangan dan daerah yang akan disuntik haruslah bersih. Bersihkanlah dengan cairan alkohol 70% dengan menggunakan kapas bersih dan steril.

2)      Tutup vial insulin harus diusap dengan cairan alkohol 70%.

3)      Untuk semua insulin, kecuali insulin kerja cepat, harus digulung-gulung secara perlahan-lahan denga kedua telapak tangan. Hal ini bertujuan untuk melarutkan kembali suspensi. (Jangan dikocok).

4)      Ambillah udara sejumlah insulin yang akan diberikan. Lalu suntikkanlah ke dalam vial untuk mencegah terjadi ruang vakum dalam vial. Hal ini terutama diperlukan bila akan dipakai campuran insulin.

5)      Bila mencampur insulin kerja cepat dengan kerja cepat harus diambil terlebih dahulu.

6)      Setelah insulin masuk ke dalam alat suntik, periksa apakah mengandung gelembung atau tidak. Satu atau dua ketukan pada alat suntik dalam posisi tegak akan dapat mengurangi gelembung tersebut. Gelembung yang ada sebenarnya tidaklah terlalu membahayakan, namun dapat mengurangi dosis insulin.

7)      Penyuntikan dilakukan pada jaringan bawah kulit (subkutan). Pada umumnya suntikan dengan sudut 90 derajad. Pada pasien kurus dan anak-anak, kulit dijepit dan insulin disuntikkan dengan sudut 45 derajat agar tidak terjadi penyuntikkan otot (intra muskular).

Perlu diperhatikan daerah mana saja yang dapat dijadikan tempat menyuntikkan insulin. Bila kadar glukosa darah tinggi, sebaiknya disuntikkan di daerah perut dimana penyerapan akan lebih cepat. Namun bila kondisi kadar glukosa pada darah rendah, hindarilah penyuntikkan pada  daerah perut. Secara urutan, area proses penyerapan paling cepat adalah dari perut, lengan atas dan paha. Insulin akan lebih cepat diserap apabila daerah suntikkan digerak-gerakkan. Penyuntikkan insulin pada satu daerah yang sama dapat mengurangi variasi penyerapan.

Penyuntikkan insulin selalu di daerah yang sama dapat merangsang terjadinya perlemakan dan menyebabkan gangguan penyerapan insulin. Daerah suntikkan sebaiknya berjarak 1inchi (+ 2,5cm)  dari daerah sebelumnya. Maka perlu dilakukan rotasi di dalam satu daerah selama satu minggu, lalu baru pindah ke daerah yang lain.

Bila proses penyuntikkan terasa sakit atau mengalami perdarahan setelah proses penyuntikkan, maka daerah tersebut sebaiknya ditekan selama 5-8 detik. Untuk mengurangi rasa sakit pada waktu penyuntikkan dapat ditempuh usaha-usaha sebagai berikut:

1)      Menyuntik dengan suhu kamar

2)      Pastikan bahwa dalam alat suntik tidak terdapat gelembung udara

3)      Tunggulah sampai alkohol kering sebelum menyuntik

4)      Usahakanlah agar otot daerah yang akan disuntik tidak tegang

5)      Tusuklah kulit dengan cepat

6)      Jangan merubah arah suntikkan selama penyuntikkan atau mencabut suntikan

7)      Jangan menggunakan jarum yang sudah tampak tumpul

9.        Interaksi Insulin Eksogen.

Beberapa hormon melawan efek hipoglikemia insulin misalnya hormon pertumbuhan, kortikosteroid, glukokortikoid, tiroid, estrogen, progestin, dan glukagon. Adrenalin menghambat sekresi insulin dan merangsang glikogenolisis. Peningkatan hormon-hormon ini perlu diperhitungkan dalam pengobatan insulin.

Guanetidin menurunkan gula darah dan dosis insulin perlu disesuaikan bila obat ini ditambahkan / dihilangkan dalam pengobatan. Beberapa antibiotik (misalnya kloramfenikol, tetrasiklin), salisilat dan fenilbutason meningkatkan kadar insulin dalam plasma dan mungkin memperlihatkan efek hipoglikemik.

Hipoglikemia cenderung terjadi pada penderita yang mendapat penghambat adrenoseptor ß, obat ini juga mengaburkan takikardi akibat hipoglikemia. Potensiasi efek hipoglikemik insulin terjadi dengan penghambat MAO, steroid anabolik dan fenfluramin.

10.    Efek samping pengunaan Insulin.

ü  Hipoglikemia

ü  Lipoatrofi

ü  Lipohipertrofi

ü  Alergi sistemik atau lokal

ü  Resistensi insulin

ü  Edema insulin

ü  Sepsis

Hipoglikemia merupakan komplikasi yang paling berbahaya dan dapat terjadi bila terdapat ketidaksesuaian antara diet, kegiatan jasmani dan jumlah insulin. Pada 25-75% pasien yang diberikan insulin konvensional dapat terjadi Lipoatrofi yaitu terjadi lekukan di bawah kulit tempat suntikan akibat atrofi jaringan lemak. Hal ini diduga disebabkan oleh reaksi imun dan lebih sering terjadi pada wanita muda terutama terjadi di negara yang memakai insulin tidak begitu murni. Lipohipertrofi yaitu pengumpulan jaringan lemak subkutan di tempat suntikan akibat lipogenik insulin. Lebih banyak ditemukan di negara yang memakai insulin murni. Regresi terjadi bila insulin tidak lagi disuntikkan di tempat tersebut.

Reaksi alergi lokal terjadi 10x lebih sering daripada reaksi sistemik terutama pada penggunaan sediaan yang kurang murni. Reaksi lokal berupa eritem dan indurasi di tempat suntikan yang terjadi dalam beberpa menit atau jam dan berlagsung.

Selama beberapa hari. Reaksi ini biasanya terjadi beberapa minggu sesudah pengobatan insulin dimulai. Inflamasi lokal atau infeksi mudah terjadi bila pembersihan kulit kurang baik, penggunaan antiseptiK yang menimbulkan sensitisasi atau terjadinya suntikan intrakutan, reaksi ini akan hilang secara spontan. Reaksi umum dapat berupa urtikaria, erupsi kulit, angioudem, gangguan gastrointestinal, gangguan pernapasan dan yang sangat jarang ialah hipotensi dan shock yang diakhiri kematian.

11.      Cara penyimpanan Insulin Eksogen.

      Bila belum dipakai :

Sebaiknya disimpan 2-8 derajat celcius (jangan sampai beku), di dalam gelap (seperti di lemari pendingin, namun hindari freezer.

      Bila sedang dipakai :

Suhu ruang 25-30 derajat celcius cukup untuk menyimpan selama beberapa minggu, tetapi janganlah terkena sinar matahari.

Sinar matahari secara langsung dapat mempengaruhi percepatan kehilangan aktifitas biologik sampai 100 kai dari biasanya. Suntikkan dalam bentuk pena dan insulin dalam suntikkan tidak perlu disimpan di lemari pendingin diantara 2 waktu pemberian suntikkan. Bila tidak tersedia lemari pendingin, simpanlah insulin eksogen di tempat yang teduh dan gelap.